IASO206 多发性骨髓瘤临床开发计划（CDP）V1.5（Updated）
（BCMA 靶向体内 CAR-T 细胞治疗产品）
版本：V1.5（Updated）｜版本日期：2026-06-20｜申办方：IASO Bio 基线：陈杰 V1.4（2026-06-18，中文稿，1789 行） 修订依据：
generated/iaso206_cdp_review.md（A 阻断级 / B 重要 / C 一般三类问题） 配套：generated/iaso206_cdp_decomposition.md（原方案思路拆解）说明：本版是”针对 Review 各点修订后的新版方案”，以修订对照表 + 关键修订段落为核心，不重抄 V1.4 全文。除明确标注的修订点外，V1.4 内容继续有效。凡涉及临床数值变更（如重算样本量）处，仅给方法与所需输入，并标”待统计确认”；凡属”需判断/决策”处，给推荐方案并标”待决策”，不替 PI / 统计 / RA 拍板成既定事实。
0. 版本说明（V1.4 → V1.5 一段话概述）
V1.5 在不改变 IASO206 产品价值与商业故事的前提下，做四件事：（1）路径收敛——以 V1.4「新策略」为唯一主线（FIH/Ib → ≥4L RRMM 全球单臂抢加速批准 → 1–3L RRMM 随机 III 期确证），删除/归档正文残留的”随机 II 期注册 + 旧时间线”，使正文、更新段、信息图三者对齐；（2）修复自相矛盾与编号/标注错误——§4.6 子节标题与内容错位、表号重复、批准年份与时间线不一致、BTD 时点逻辑倒置、III 期被误标”II 期设计”等；（3）吸收方法学与监管建议——共同主要终点（MRD+PFS）的多重性/α 分配与据此重算样本量、MRD 作主要终点的监管依据与风险预案、≥4L 加速批准的确证人群衔接、对照组当代化、HR 敏感性、剂量单位统一、开放标签去偏倚、桥接策略、商业敏感性与 Eque-cel 扣减；（4）显式标注仍需 PI / 统计 / RA 决策或补数据的点，集中列入第 4 节清单。本版不引入任何新的临床数字；所有”重算”均以”方法 + 所需输入 + 待统计确认”形式给出。
1. V1.4 → V1.5 修订对照表（本文件核心）
状态图例：已改 = 本版文字已直接修订/收敛；待决策 = 给推荐方案，须 陈杰/PI/统计/RA 拍板；待补数据 = 需补充引用/数值/日期后定稿。 多数 A 类为”文档收敛”可直接改；多数 B 类含”判断”成分故标待决策；C 类多为文档质量，可改但部分依赖补数据。
A 类（阻断级 / 自相矛盾，必须先统一）
| # | 修订动作 | 修订后结论 / 采用值 | 状态 |
|---|---|---|---|
| A1 | 以「新策略」为唯一路径重写 §3.1–3.4 与时间表；删除”中美注册性随机 II 期”与旧里程碑；§3.4/§4.6/§5.6 并入正文主线；信息图与表 7/表 8 时间线对齐 | 唯一路径：FIH/Ib（中国）→ ≥4L RRMM 全球单臂关键（双队列：BCMA 经治/未治）争加速批准 → 1–3L RRMM 随机 III 期确证（共同主要终点 MRD+PFS）→ 生命周期前移 + 自免外溢；不设随机 II 期注册研究 | 已改（路径收敛）；时间线具体年份待决策（信息图激进 vs 表 7 保守，见 A5/五） |
| A2 | 重排 §4.6 子节为 4.6.1 FDA / 4.6.2 EMA / 4.6.3 NMPA，标题与正文一一对应；补回 FDA 段（原挂在”4.6.2 EMA”标题下的内容实为 FDA）；父标题 §4.6 置于子节之前 | §4.6 三子节内容与标题正确对应，FDA 沟通重点不再丢失（详见本版三·四） | 已改 |
| A3 | §3.2.3 表「试验类型」行由”…II 期优效/信号验证设计”改为确证性 III 期定位 | 「试验类型」= 多中心、随机、开放标签、地区 SOC 对照、III 期确证性设计 | 已改 |
| A4 | 统一 II/扩展阶段效应量假设来源；删去 §3.2.2（ORR≥60% vs 历史 30%）与 §3.3.5（ORR 80% vs 历史 60%）两套并存假设 | 推荐唯一化历史对照来源并据此唯一化样本量；新策略下”注册性 II 期”已删，原 §3.2.2/§3.3.5 的 II 期假设仅保留为 Ib/扩展队列的疗效信号门槛（非注册主终点） | 待决策（历史对照取 SCHOLAR-1 / KarMMa / 真实世界中哪套，及目标 ORR 门槛）；样本量待统计确认 |
| A5 | 商业模型获批年份改用对齐后的临床时间线驱动；§2.4.1（2030 中国/2031 美国获批）与表 7/§5.1（中国 2031、美国 2033）二选一统一 | 推荐统一采用表 7/表 8 口径（中国 2031Q2–Q3、美国 2033Q4）作为商业模型输入；份额/峰值年份随之后移重算 | 待决策（采保守表 7 口径还是信息图激进口径）；峰值数字待补数据/待统计确认 |
B 类（重要 / 方法学·监管·策略）
| # | 修订动作 | 修订后结论 / 采用值 | 状态 |
|---|---|---|---|
| B1 | 为共同主要终点（MRD+PFS）补多重性策略与 α 分配，并据此重算 III 期样本量（原 N≈300–340 仅按 PFS 单终点 HR 0.56 算） | 推荐层级检验（hierarchical）：先检验较易达成者、α 全额传递；或 α-split（如 MRD 0.01 / PFS 0.04）。样本量按”较难达成的终点”驱动；明确PFS 为注册关键主终点、MRD 为共同主要/关键次要 | 待决策（层级顺序 vs α-split；哪个为注册关键）；N 待统计确认（输入：MRD 阴性率差、PFS HR、事件数、α 分配方案） |
| B2 | 补 MRD 作主要终点的监管依据与风险预案 | 引用 FDA 2024 ODAC（支持 MRD 作 MM 加速批准合理终点）+ i2TEAM/EVIDENCE meta；写明”MRD 作（共同）主要终点支持完全批准仍在演进，须经 Pre-IND/SA 确认”；备选 = PFS 为主、MRD 为关键次要 | 待决策（是否坚持 MRD 共同主要） + 待补数据（ODAC/meta 引用，见 C1） |
| B3 | 明确 ≥4L 加速批准的专属确证安排，避免用 1–3L 确证 ≥4L 适应症 | 推荐 ≥4L 单臂内置/伴随随机确证（或 PFS 随访转换 + 加速→完全的同适应症确证）；1–3L III 期重新定位为早线扩展研究而非 ≥4L 的确证；Pre-IND 专门确认 | 待决策（≥4L 确证具体方案：内置随机 / 单臂 PFS 转换 / 外部对照） |
| B4 | 对照组动态化、当代化，写明规避头对头 CAR-T 的理由 | 对照 = 按地区/启动时点的当时真实 SOC（明确纳入 Cilta-cel 已批 2L 来那度胺难治 / BCMA 双抗的可能）；对 2L 高危单列”vs 当代 SOC”分析；规避头对头 ex vivo CAR-T 的理由与可接受性须与监管确认 | 待决策（启动时点 SOC 篮子 + 是否含 CAR-T/双抗对照）；可接受性待监管确认 |
| B5 | 给 III 期 HR 的来源与敏感性情景 | 主假设 HR 0.56（中位 PFS 18 vs 10 mo）须标来源/待补；新增 HR 0.65 / 0.70 情景的 N；说明 1–3L 基线 PFS 取值依据 | 待补数据（HR 来源）+ 待统计确认（各 HR 情景 N） |
| B6 | 入排跨表统一为一张”按期次”主表，正文引用 | 统一：线数（≥3 线含 PI/IMiD/抗 CD38）、三类暴露要求、ECOG 0–1、年龄、器官功能；消除 §3.2.1（漏抗 CD38）、§3.3.2（≥2 线 vs ≥3 线、ECOG 0–1 vs 0–2）冲突 | 已改（统一口径，见本版三·B6）；ECOG/年龄按期次细分待 PI 确认 |
| B7（剂量） | 统一剂量/效价单位体系，给 DL1/2/3 数值 | 推荐以 vg 或 TU 为基准 + 明确换算关系；起始剂量 5×10⁶ IU/kg、载体效价 <10⁸ TU/mL、Cmax>1000 copies/µg DNA 须换算到统一体系 | 待决策/待 CMC 确认（基准单位与换算系数；DL1/2/3 具体值） |
| B7（TPP，原编号 B7 商业侧） | 补一份目标产品特征（TPP）至第一部分 | 见本版三·一 TPP 草表（疗效/安全/给药/可及/定价目标值，引自 §1.3–1.4 既有数字） | 已改（TPP 草表）；目标值待 PI/商业确认 |
| B8 | III 期开放标签去偏倚措施 | PFS 用盲态 IRC（保留）；PRO/便利性预设客观指标（住院天数、感染≥3 级、IVIG 用量）；后续治疗选择预设规则、统计分析计划纳入去偏倚 | 已改（措施已写入，见本版三·B8） |
| B9 | 在 ≥4L 单臂关键研究方案中定义桥接（bridging）策略 | 推荐允许有限桥接 + 明确洗脱窗 + 预设敏感性分析（桥接 vs 未桥接 ORR）；不再仅作为 Pre-IND 待问项 | 待决策（允许/限制范围、洗脱窗） |
| B10 | 商业份额/峰值加单因子敏感性 + 中国扣减 Eque-cel 重叠 | 三情景各给关键驱动（份额×定价×早线扩展）单因子敏感性；中国模型显式扣除与 Eque-cel 重叠人群；峰值年份对齐 A5 后时间线 | 待补数据/待统计确认（敏感性区间、Eque-cel 重叠比例） |
| B11 | 建单一人群漏斗主表，所有未满足需求数字从该表派生 | 以 §2.1.4 表为唯一漏斗主表；§2.2.2（美未治 5,000–6,000）、§2.2.4（全球 1.5–2 万未治）改为引用该表派生，消除口径冲突 | 已改（指定主表 + 对账规则）；个别派生数字待补数据 |
C 类（一般 / 文档质量·标注·引用）
| # | 修订动作 | 修订后结论 / 采用值 | 状态 |
|---|---|---|---|
| C1 | 逐句补内联引用，建引用索引 | 关键事实性断言（KarMMa/CARTITUDE/FUMANBA/LINKER/SEER/流行病学/市场数字/ODAC）均须加 trial ID/DOI/guideline/SEER 年份 | 待补数据（引用清单见第 4 节） |
| C2 | 全文表号唯一化 | 重排：竞品对比表与峰值销售表不再同为”表 4”；人群规模表与入排表不再同为”表 5”；统一题注格式（见本版表号映射） | 已改（给出唯一化映射） |
| C3 | §2.5.2 标题年份与表内峰值年份统一 | 标题”峰值销售额预测”年份区间改为与表内一致（2037–2042），或表内收敛到标题区间——二选一统一 | 已改（统一规则）；最终区间待商业确认 |
| C4 | 修正 BTD 时点逻辑倒置 | BTD 获批节点须晚于其依据数据：BTD 申请基于早期疗效/扩展数据（2028 之后），获批顺延；删除”BTD 2028Q4 获批先于 2029Q2 II 期中期”的矛盾 | 已改（逻辑顺序修正）；具体季度待时间线定稿（依赖 A1/A5） |
| C5 | 全文统一 data cutoff 标注 | 统一标注”截至 2026-06”；未来事件（Anito-cel PDUFA 2026-12-23、KLN-1010 2026 ASCO 18 例、Tec+Dara 2026.3、Lilly–Kelonia 2026.4 等）标”预计/截至披露” | 已改（标注规则）；逐处落标待编辑 |
| C6 | 中英版本同步 | 以中文新策略为准同步英文版（英文 1120 行明显更短）；建版本对照与变更记录 | 待补数据/待执行（英文重译） |
| C7 | §3.2.3 表内”试验类型”自相矛盾 | 随 A3 一并修（同表”设计逻辑”行保留 SOC 对照表述，“试验类型”改 III 期确证） | 已改（并入 A3） |
| C8 | 区分”宣称值 vs 决策可接受上限” | §1.4”206 预计 CRS≥3 级 <10%“= 目标/宣称值；§5.2.2”≥3 级 CRS ≤30%“= Go 决策可接受上限；本版明确二者关系，不再并列误读 | 已改（加注释说明） |
2. 表号唯一化映射（落实 C2）
| 旧编号 | 内容 | V1.5 新编号 |
|---|---|---|
| 表 1 | 已上市 BCMA BiTE 产品 | 表 1（不变） |
| 表 2 | 在研 BCMA BiTE 产品 | 表 2（不变） |
| 表 3 | BCMA CAR-T 产品 | 表 3（不变） |
| 表 4（§1.4） | 竞品对比 | 表 4（保留） |
| 表 4（§2.5.2，重复） | 峰值销售额预测 | 表 9 |
| 表 5（§2.1.4） | 人群规模漏斗（B11 主表） | 表 5（保留，定为唯一漏斗主表） |
| 表 5（§3.3.2，重复） | 入排标准 | 表 10（并入 B6 按期次入排主表） |
| 表 6 | 各期终点设置 | 表 6（不变） |
| 表 7 | 临床开发时间线 | 表 7（不变，年份口径见 A5） |
| 表 8 | 关键里程碑 | 表 8（不变，与表 7 对齐） |
3. 修订后的关键内容（按五部分骨架，聚焦 review 修订点）
一、BCMA 靶点与产品（基本沿用 + 补 TPP）
靶点生物学、四条技术路线点评、IASO206 六大产品特征（三代 SIN 慢病毒 / T 细胞特异转导 / VHH 纳米抗体 2 代 4-1BB CAR / 单次 IV 免单采免清淋 / 低毒 / 规模化低成本）沿用 V1.4。新增目标产品特征（TPP）草表（数值引自 §1.3–1.4 既有内容，目标值待 PI/商业确认）：
| TPP 维度 | 目标值（草） | 来源 |
|---|---|---|
| 适应症（首发） | RRMM ≥4L（加速），后扩 1–3L | §3.4 |
| ORR | 80–95%（目标） | §1.4 表 4 |
| CR/sCR | 60–75%（目标） | §1.4 表 4 |
| MRD 阴性率（10⁻⁵） | 关键次要/共同主要，目标待定 | §3.3.3 |
| CRS≥3 级 | <10%（宣称/目标值，区别于 Go 上限 30%，见 C8） | §1.4 表 4 / §5.2.2 |
| 预处理 | 无需清淋 | §1.3 |
| 给药 | 单次 IV，门诊可行 | §1.3 |
| 治疗负担 | 感染↓/IVIG↓/住院↓（客观指标见 B8） | §2C 证据包 |
| 定价 | 美 25–35 万美元 / 中 50–70 万（医保后 30–40 万）人民币 | §2.5.1 |
C8 注释：CRS≥3 级 <10% = 产品宣称/TPP 目标；§5.2.2 决策点的 ≤30% = I 期 Go/No-Go 的可接受上限（安全阀，非疗效宣称）。二者不冲突：达不到 <10% 但 ≤30% 仍可继续，<10% 是差异化卖点而非放行门槛。
二、商业价值（修订点：C2 / C3 / A5 / B11 / B10）
- B11 单一漏斗主表：以 表 5（§2.1.4） 为唯一人群漏斗。美/中：≥2L → ≥3L → ≥4L → 适合 CAR-T → 现可及，逐层缩小。所有未满足需求数字从此表派生：§2.2.2”美每年 5,000–6,000 未治”、§2.2.4”全球 1.5–2 万未治（占 60–70%）“均改为”由表 5 派生/对账”，不再各自给独立数字。
- C2 表号：峰值销售表 → 表 9；入排表 → 表 10（消除两个”表 4”、两个”表 5”）。
- C3 年份口径：§2.5.2 标题与表内峰值年份统一（标题与表内二选一，推荐统一到 2037–2042，因部分市场峰值确在 2040 后）。
- A5 获批年份：商业模型改用对齐后临床时间线（推荐表 7 口径：中国 2031、美国 2033）驱动；§2.4.1 的”2030/2031 获批”作废，份额/峰值年份相应后移。待决策：采保守（表 7）还是激进（信息图）口径。
- B10 敏感性 + Eque-cel 扣减：三情景（保守/基础/乐观，峰值 7.5–11.5 / 18.5–29 / 36–52 亿美元，rNPV 30–45 亿）须各给单因子敏感性（份额、定价、早线扩展分别 ±）；中国模型显式扣除与 Eque-cel 重叠人群（呼应 §5.6.3 分层组合叙事，使模型与叙事闭环）。敏感性区间与重叠比例待补数据/待统计确认。
三、临床计划（修订点：A1 / A3 / A4 / B1–B9）
A1 统一路径（删随机 II 期与旧时间线）
唯一主线（替代正文旧”China I 期 → 中美注册性 II 期 → 附条件 → 全球 III 期”底稿）：
FIH/Ib（中国，剂量递增+扩展）：安全窗 + 体内 CAR-T 生成 + PK/PD + RP2D + 初步 MRD
→ ≥4L RRMM 全球单臂关键研究（覆盖美欧；双队列 = BCMA 经治 / BCMA 未治）
主终点 ORR；关键次要 MRD/DOR/PFS/OS/安全；争 加速/附条件批准（FDA AA / NMPA 附条件 / EMA CMA / PMDA）
→ 1–3L RRMM 随机 III 期确证（不设随机 II 期）：共同主要 MRD(10⁻⁵)+PFS；对照 = 各地区研究者选择当代 SOC
→ 生命周期前移（2L/维持）+ MM 外自免（SLE/MG/SSc）正文 §3.2–3.3 中”中美注册性随机 II 期”“中国 II 期里程碑”删除/归档；§3.4/§4.6/§5.6 更新段并入正文主线（不再作附加补丁）。Ib/扩展阶段保留为”剂量确认 + 疗效信号”（非注册主终点）。
A3 III 期定位
§3.2.3 表「试验类型」：多中心、随机、开放标签、地区 SOC 对照、III 期确证性设计（删”II 期优效/信号验证”）。同表「设计逻辑」保留”不要求头对头 ex vivo CAR-T、对照允许地区 SOC”。
A4 II 期/扩展假设唯一化
新策略下注册性随机 II 期已删，原两套并存假设（60 vs 30 与 80 vs 60）收敛为 Ib/扩展队列的单一疗效信号门槛。推荐唯一化历史对照来源（SCHOLAR-1 / KarMMa / 真实世界三选一）。待决策：历史对照与目标 ORR 取值；扩展样本量随之待统计确认。
B1 共同主要终点的多重性 / α 分配 + 重算样本量
V1.4 III 期 N≈300–340 仅按 PFS 单终点（HR 0.56）算，未处理 MRD+PFS 双主要终点的多重性。本版补： - 多重性策略（二选一，待决策）：①层级检验（先 MRD 后 PFS，或反之，α 全额传递）；②α-split（如 MRD 0.01 / PFS 0.04，合计 0.05 双侧）。 - 样本量按”较难达成的终点”驱动重算。所需输入：MRD 阴性率组间差、PFS HR 与事件数、α 分配方案、入组/随访时长、脱落率。N 待统计确认（V1.4 的 300–340 在双主要终点下很可能不足）。 - 明确：PFS = 注册关键主终点，MRD = 共同主要/关键次要（最终取决于 B2 监管确认）。
B2 MRD 作主要终点：监管依据 + 风险预案
补依据：FDA 2024 ODAC 支持 MRD 作 MM 加速批准合理终点；i2TEAM/EVIDENCE meta 为 MRD↔︎PFS 关联证据（引用待补，见 C1）。风险预案：MRD 作支持完全批准的（共同）主要终点仍在演进，须经 Pre-IND/EMA SA 确认；备选 = PFS 为主、MRD 为关键次要，避免监管不认时整条确证路径返工。待决策：是否坚持 MRD 共同主要。
B3 ≥4L 加速批准的确证人群衔接
避免用 1–3L 研究确证 ≥4L 适应症（FDA 通常要求确证”已批准人群”的临床获益）。推荐：为 ≥4L 加速批准安排专属确证（≥4L 内置/伴随随机确证，或单臂 ORR→PFS/DOR 随访转换为完全批准）；1–3L III 期重定位为早线扩展而非 ≥4L 确证。Pre-IND 专门确认。待决策：≥4L 确证具体方案。
B4 对照组当代化
1–3L（尤其 2L 来那度胺难治）到 2030+ 的 SOC 将含 Cilta-cel（已批 2L）/ BCMA 双抗。对照改为按地区/启动时点的当时真实 SOC（动态篮子：DPd/PVd/DVd/DKd/Isa-Pd + 视获批含 Tec+Dara / CAR-T）；对 2L 高危单列”vs 当代 SOC”分析；规避头对头 ex vivo CAR-T 的理由与可接受性待监管确认。
B5 HR 敏感性
主假设 HR 0.56（PFS 18 vs 10 mo）对 1–3L 偏激进且缺来源（待补）。新增 HR 0.65 / 0.70 情景的样本量（待统计确认），并说明 1–3L 基线 PFS 取值依据。
B6 入排跨表统一（按期次主表，落实为表 10）
统一各期线数、三类暴露、ECOG、年龄、器官功能；消除冲突：
| 项目 | FIH/Ib（中国） | ≥4L 单臂关键 | 1–3L 随机 III |
|---|---|---|---|
| 线数 | ≥3 线 | ≥4 线 | 1–3 线 |
| 三类暴露 | 含 PI、IMiD、抗 CD38（补齐，原 §3.2.1 漏） | 含 PI、IMiD、抗 CD38 | lenalidomide-refractory、BCMA-naïve |
| 既往 BCMA | naïve（或限定亚组） | 双队列：经治 / 未治 | naïve |
| ECOG | 0–1（统一，删 prose 0–1 / table 0–2 冲突） | 0–1 | 0–1 |
| 年龄 | 18–75（I/II）/ ≥18 待 PI 定 | 待 PI 定 | ≥18 |
ECOG/年龄按期次细分待 PI 确认。正文各处入排改为”见表 10”。
B7 剂量单位统一
统一为 vg 或 TU 基准 + 明确换算（5×10⁶ IU/kg、<10⁸ TU/mL、Cmax>1000 copies/µg DNA 换算到统一体系），DL1/DL2/DL3 给具体数值。待 CMC/决策确认基准单位与换算系数。
B8 开放标签去偏倚
PFS 用盲态 IRC（保留）；便利性/QoL/PRO 预设客观指标：住院天数、感染≥3 级发生率、IVIG 用量、门诊给药比例、筛选到治疗时长；后续治疗选择预设规则；统计分析计划纳入去偏倚（保护 206 的”治疗负担更低”差异化卖点不被开放标签削弱）。
B9 桥接（bridging）策略
≥4L 单臂关键研究方案中明确桥接政策：推荐允许有限桥接 + 明确洗脱窗 + 预设桥接 vs 未桥接的 ORR 敏感性分析（不再仅列为 Pre-IND 待问项）。待决策：允许范围与洗脱窗。
四、注册（修订点：A2 / C4 / C5）
A2 §4.6 重排（标题/内容错位 + 编号修正）
父标题 §4.6 置于子节前，子节正序，标题与内容对应：
- 4.6.1 FDA 沟通重点（补回原挂错位置的内容）：以 Pre-IND/INTERACT/Type B 为起点，确认体内基因治疗产品监管属性、CMC comparability、RCL/RCR、插入位点、脱靶转导、15 年 LTFU、病毒脱落、生殖细胞风险；临床重点 = 起始剂量、DLT 窗、门诊给药、CRS/ICANS 管理、bridging 允许与限制、BCMA 暴露分层、MRD 方法、PFS 评估；≥4L 单臂 pivotal 可接受性 + MRD/PFS 共同主要 + 加速批准与 1–3L III 期确证的衔接 + 确证启动时点。
- 4.6.2 EMA 沟通重点：尽早 Scientific Advice；≥4L 单臂是否支持 CMA、双队列是否满足欧洲需求、间接比较、PIP 时点、LTFU、插入突变、GMO/环境风险、1–3L 地区 SOC 对照的欧洲可接受性。
- 4.6.3 NMPA 沟通重点：中国路径更积极；IND 前明确技术属性、载体 QC、转导特异性、LTFU、RCL/RCR、插入位点；附条件上市以 ≥4L 全球单臂中国亚组 + 整体数据为基础，同步备确证或注册后承诺。
C4 BTD 时点逻辑修正
BTD 获批节点须晚于其依据数据：BTD 申请基于早期疗效/扩展数据，获批顺延；删除 V1.4 中”BTD 2028Q4 获批”先于”2029Q2 II 期中期数据”的倒置。具体季度待时间线定稿（依赖 A1/A5 路径与口径收敛后）。
C5 data cutoff 标注
全文统一”截至 2026-06”；未来/前瞻事件（Anito-cel PDUFA 2026-12-23、KLN-1010 2026 ASCO 18 例、Tec+Dara 2026.3、Linvo 加速批、Lilly–Kelonia 2026.4 等）标”预计/截至披露”，避免误判数据成熟度。
五、治理（修订点：A1/A5 时间线对齐；C4 里程碑依赖）
- A1/A5 时间线对齐：表 7（时间线）、表 8（里程碑）、信息图三者统一。待决策：采信息图激进口径（III 期 2027–2029、上市后 2030+）还是表 7 保守口径（III 期 2030Q4 启动、中国 2031 / 美国 2033 获批）。本版默认推荐表 7 口径并要求信息图随之回调，或经 PI 决定采激进口径后表 7/表 8 整体前移——二选一，须一次性定稿，删除”随机 II 期 + 中国 II 期里程碑”相关行（A1）。
- 里程碑依赖链（修正 C4 后）：Pre-IND → IND → RP2D → 早期疗效信号 →（BTD 申请→获批，获批晚于依据数据）→ ≥4L 单臂关键 → 加速/附条件批准 + 商业化起步 → 1–3L 随机 III 期 → 共同主要终点(MRD+PFS) → 完全批准 + 早线注册 → 二线扩展 → MM 外自免。任一前置延迟连锁顺延（保留 PMO 动态跟踪）。
- §5.6.3 Eque-cel 分层组合叙事保留，并要求 §2 商业模型据此扣减重叠（闭环 B10）。
4. 仍需决策 / 补数据清单
以下为本版明确不替 PI/统计/RA 拍板的事项，给推荐方案 + 责任方。
4.1 待决策（须 陈杰 / PI / 统计 / RA 拍板）
| 关联 | 待决策事项 | 本版推荐 | 责任方 |
|---|---|---|---|
| A1/A5/五 | 时间线采信息图激进口径 vs 表 7 保守口径（须一次性定稿） | 默认表 7 保守口径，信息图回调；如采激进则表 7/8 整体前移 | PI / 管理层 |
| A4 | II/扩展阶段历史对照来源与目标 ORR 门槛 | 唯一化（SCHOLAR-1 / KarMMa / 真实世界三选一） | 统计 / PI |
| B1 | 共同主要终点多重性策略（层级 vs α-split）+ 哪个为注册关键 | 层级检验，PFS 为注册关键、MRD 共同主要/关键次要 | 统计 / RA |
| B2 | 是否坚持 MRD 作（共同）主要终点支持完全批准 | 主 PFS + 关键次要 MRD 为稳妥备选；MRD 共同主要须 Pre-IND/SA 确认 | RA / PI |
| B3 | ≥4L 加速批准的专属确证方案 | ≥4L 内置/伴随随机确证 或 单臂 PFS/DOR 转换 | RA / PI |
| B4 | 1–3L III 期对照 SOC 篮子（是否含 CAR-T/双抗） + 头对头规避可接受性 | 按启动时点当代 SOC 动态篮子；可接受性与监管确认 | RA / PI |
| B7（剂量） | 统一剂量基准单位与换算系数；DL1/2/3 具体值 | vg 或 TU 基准 | CMC / PI |
| B9 | ≥4L 单臂桥接策略（允许范围/洗脱窗） | 允许有限桥接 + 洗脱窗 + 敏感性分析 | PI / 统计 |
| C3 | 峰值年份最终区间 | 统一到 2037–2042 | 商业 |
4.2 待补数据 / 待统计确认
| 关联 | 待补内容 | 类型 |
|---|---|---|
| B1/B5 | III 期样本量重算（双主要终点 α 分配下；HR 0.56 及 0.65/0.70 情景的 N） | 待统计确认 |
| A4 | Ib/扩展样本量（唯一化假设后） | 待统计确认 |
| B2/C1 | FDA 2024 ODAC、i2TEAM/EVIDENCE meta 引用 | 待补数据 |
| B5/C1 | HR 0.56 的来源、1–3L 基线 PFS 取值依据 | 待补数据 |
| B10 | 三情景单因子敏感性区间、中国 Eque-cel 重叠扣减比例 | 待补数据/待统计确认 |
| B11/C1 | 漏斗主表派生的各未满足需求数字、KarMMa/CARTITUDE/FUMANBA/LINKER/SEER 内联引用 | 待补数据 |
| C1 | 全文逐句内联引用 + 引用索引（V1.4 仅 8 条参考文献） | 待补数据 |
| C4 | BTD 申请/获批具体季度（依赖时间线定稿） | 待补数据 |
| C5 | 各前瞻事件 data cutoff 逐处落标 | 待编辑 |
| C6 | 英文版按中文新策略同步重译 + 版本对照 | 待执行 |
| B6 | 按期次入排表 ECOG/年龄细分确认 | 待 PI 确认 |
本版定位：修订对照表为主、关键修订段落为辅的”对账型”新版方案。下一步：按第 4 节清单，先由统计完成 B1/B5 样本量重算、由 RA 完成 B2/B3/B4 监管确认、由 商业 完成 B10/A5 模型重算，再据此把表 7/表 8/信息图时间线一次性定稿，产出可交付三方联审的 V1.5 定稿（或并入 V2.0）。